Почему мы умираем (3)
Продолжаем знакомиться с книжкой Венки Рамакришнана.
Все части выложены в серии.
О потенциях, заразных белках и пользе уборки мусора
«Книгу жизни», как иногда называют человеческий геном, читать очень непросто. Лишь 2% всего кода используется для синтеза белков, а функции остального «мусора» остаются неясными. Есть псевдогены, которые больше не работают. Есть следы давних вирусов. Есть просто непонятные места. И да, эта книга жизни читается по-разному в разных жизненных обстоятельствах, что демонстрируют нам истории близнецов. Разные обстоятельства приводят к экспрессии разных участков ДНК, синтезу разных белков и разному развитию тканей с необратимыми последствиями. Меняется и сам код, а вернее его «обвязка». Изучением этого вышестоящего уровня генетического контроля занимается эпигенетика.
Несмотря на то, что у всех них одинаковый ДНК-код, клетки организма все разные, хоть все они получились из одной оплодотворённой яйцеклетки. Эта тотипотентная клетка стала делиться, дав начало клеткам «широкого профиля», которые называют плюрипотентными. Унипотентные потомки этих клеток получили твёрдую специализацию. Они дают начало только клеткам своего же типа.
Этот процесс можно обратить. Это случается естественным образом у некоторых организмов. А искусственным – продемонстрировал в 1958 году Джон Гёрдон, клонировав лягушку путём пересадки ядра из клетки кишечного тракта головастика в яйцеклетку с дезактивированным ядром. Это уже потом была овечка Долли. Гёрдон показал, что унипотентные клетки содержат один и тот же ДНК-код. Дифференцировка клеток – работа того самого вышестоящего уровня контроля. Кстати, несмотря на первоначальный энтузиазм, клонирование остаётся чрезвычайно неэффективной техникой создания потомства. Природа по-прежнему работает лучше нас.
Несмотря на то, что громадное большинство наших клеток специализировано, есть и плюрипотентные, которые мы называем стволовыми. Они позволяют нам регенерировать некоторые ткани. Да, вместо отрезанного пальца новый не вырастет, но потерю крови мы можем компенсировать. Степень плюрипотентности бывает разная. Костный мозг может делать только кровяные клетки, но не сможет произвести клетки печени. Однако эмбриональные клетки более гибки в этом смысле.
Учёные уже достаточно давно занялись поиском белков, регулирующих экспрессию генов и смогли установить несколько из них. Наконец, Синъе Яманаке удалось превратить взрослую специализированную клетку в плюрипотентную. Оказалось, что для этого нужно лишь четыре транскрипционных фактора. Не нужно больше ковыряться в эмбрионах, теперь мы сами можем делать стволовые клетки из обычных, которые называются iPS или индуцированными.
Транскрипционные факторы включают и выключают транскрипцию определённых участков гена, а сами они включаются и выключаются различными внешними стимулами. Они, таким образом, являются условным оператором клетки. Правда, операции эти далеко не всегда так просты и могут охватывать сразу несколько генов.
Сегодня мы знаем, что одним из самых распространённых средств выключения гена является метилирование (то есть добавка метиловой группы CH3) к основанию Ц (цитозин) в цепочке ДНК. В процессе развития клеток они метилируют свои ДНК в районе тех генов, которых они хотят выключить, и оставляют нетронутыми те участки, которые должны дальше работать. При этом узор метилирования передаётся клеткам-потомкам. Выключенные гены не включатся снова. Несмотря на то, что есть специальные ферменты, которые способны убрать метиловые группы и снова включить ген, многие эпигенетические изменения весьма устойчивы и даже могут передаваться между поколениями.
На самом деле всё ещё сложнее. Молекула ДНК не существует сама по себе, а окутана гистонами, образуя так называемых хроматин. Гистоны сжимают ДНК в компактную форму, позволяя ей поместиться в узком клеточном ядре.
Однако это сжатие порождает проблему: как добраться до нужного участка, чтобы прочитать его? Клетка делает это, помечая отдельные гистоны теперь уже не метиловыми, а ацетиловыми группами. Итак, ген можно выключить метиловой группой на цистеине, а включить ацетиловой на гистоне. И оба процесса обратимы. В процессе развития клетки эти пометки, накладываемые одна за другой, приводят к постепенной специализации клеток в различные ткани.
Какое это имеет отношение к нашему старению? Самое непосредственное. Калифорнийский профессор Стив Хорват открыл сильнейшую корреляцию между узором метиляции и возрастом человека. Он локализировал добрую полтысячу участков, которые могут предсказать не только смертность, но и риск рака, и период активной здоровой жизни, и риск Альцгеймера. Одним из самых экстремальных примеров влияния эпигенетики на продолжительность жизни могут служить пчелиные матки. Маткой может стать любая личинка, но специальный уход и питание даются не любому. Эти факторы создают специальный эпигенетический узор, что выражается в том, что матка может жить годы, в то время как рабочая пчела погибает где-то через полтора месяца.
Вопрос о том, как это работает, остаётся сложным. Похоже на то, что эпигенетические процессы идут по расписанию. Включился ген – организм развился и оставил потомство, а что с ним потом случилось – эволюцию уже не интересует. Также выключение некоторых генов может предотвратить перерождение клетки в раковую. Да, состаришься и проживёшь меньше, но и не умрёшь раньше времени.
Можно ли при таких обстоятельствах отмотать время назад? Да! Это случается при каждом новом зачатии. У нас как минимум три способа сбросить генетические часы. Во-первых, путём сильных механизмов восстановления ДНК клеток зародышевой линии. Во-вторых, посредством строгой селекции яйцеклеток и сперматозоидов. И в-третьих, через стирание почти всех эпигенетических меток и добавление новых в оплодотворённой яйцеклетке, содержащей два про-ядра. Почти всех, но не всех. Что-то из эпигенетики достаётся от отца, что-то от матери. В этом свете автор удивляется, что клонирование вообще удаётся.
Но перепрограммирование клеток нам нужно не столько для клонирования, сколько для регенерации. С её помощью мы сможем восстанавливать повреждённые или даже утраченные органы, включая мозг. А что же это, если не омоложение?
Со временем испортиться может не только геном, но и белки в клетке. Они начинают работать неправильно, так что человек может получить Альцгеймера или Паркинсона. Или ещё нечто подобное. Мы уже знаем, что клетка может распознать дефекты ДНК. Дефектные или просто не нужные более белки она тоже может найти, чтобы после этого разобрать их на части. Первую линию защиты образуют шапероны, которые возвращают белкам их правильную форму. При более серьёзных нарушениях белок может быть помечен для разрушения убиквитином. Если не поможет, дело может дойти до замедления и сокращения производства новых белков, вплоть до саморазрушения клетки.
Убиквитин был обнаружен учёными уже полвека назад, но гигантский молекулярный аппарат, работающий по утилизации помеченных им белков, был открыт не сразу. Этот комплекс белков назвали протеасомой, и работает он как измельчитель мусора. Если с ним не всё в порядке (а он со временем начинает сбоить), то клетка заполняется ненужным барахлом, что и приводит нас в компанию к Альцгеймеру и ему подобным.
Протеасома не сможет, однако, измельчить особо крупный мусор. Но с ним справляется органелла под названием лизосома. Она и переваривает негабаритные макромолекулы в процессе аутофагии. Клетка оборачивает мусор специальными мембранами, называемыми аутофагосомами, и транспортирует их в лизосому на переработку. Этот хорошо отрегулированный процесс идёт непрестанно, ускоряясь при стрессе и голодании, а также при вторжении вируса или бактерии. Прояснить этот механизм и найти десяток генов, которые играют важнейшую роль при активации аутофагии удалось японскому биологу Ёсинори Осуми. Аутофагия происходит не только при проблемах, но и при нормальном развитии клетки, которое тоже производит мусор. Если она начинает сбоить, то сбоит и весь организм, получая рак, нейродегенеративное расстройство или ещё что-нибудь подобное.
Если этот механизм не справляется, клетка может вообще сменить программу производства белков в рибосомах, начав делать лишь стрессовые белки. Проблемы могут возникнуть, если стрессовый ответ клетки не только слишком слабый, но и слишком сильный. По результатам некоторых исследователей, удаление генов, включающих стрессовый ответ, позволило ослабить симптомы болезни Альцгеймера у мышей, включая потерю памяти.
Можно удивляться тонкой отладке клеточной регуляции. Тысячи белков должны работать согласованно для того, чтобы клетка функционировала нормально. И весь этот оркестр играет без дирижёра. Эта сложная сеть взаимодействия держится на специальных контрольных белках. Вы, наверное, догадываетесь, что происходит, когда сами эти белки начинают накапливать дефекты. Мы стареем.
Был такой доктор Гайдузек, который искал на Новой Гвинее причины болезни куру, которой болели некоторые племена. Ему удалось установить, что очень часто болезнью болели те, кто ели варёные мозги умерших родственников на поминках. Впоследствии ему удалось инфицировать экстрактом нервной ткани больных куру обезьян шимпанзе. Прошло много лет, прежде чем доктор Стенли Прузинер выяснил, что причиной болезни был особый патоген – обычный клеточный белок, принявший ненормальную конфигурацию. Он назвал его прионом. Подобно вирусам, прионы могут размножаться, хоть они и не живые. При контакте с незаражёнными белками, они побуждают тех сворачиваться в «свою» дефектную форму.
Куру или коровье бешенство трудно назвать болезнями возраста. Но всё же параллели с Альцгеймером идут глубже, чем можно было подумать. После исследования клеточных структур поражённых тканей удалось обнаружить агрегаты тау-белка, мешающие нормальной работе нервных клеток. Подозрения учёных только усилились после того, как обнаружилось, что пациенты с болезнью Альцгеймера имеют мутации в генах, связанных с тау-белком. Оказалось, что в этих накоплениях сложен тау-белок неправильной формы. Таким образом, по-видимому и болезнь Альцгеймера тоже вызывается чем-то подобным прионам. Однако никто ещё не продемонстрировал заразность Альцгеймера. Наверное потому, что мы не едим мозг больных деменцией.
Неприятная правда состоит в том, что мы всё ещё не можем эффективно лечить деменцию. Просто потому, что, подобно раку, она является не следствием внешнего воздействия, а того, что наши клетки сами выходят из-под контроля, и этот процесс может быть ускорен внешними факторами. И всё же, некоторые успехи уже есть...















